GLP-1, Tirzepatida e Retatrutida na Gravidez: O Que a Ciência Diz

Em 2023, aproximadamente 9 milhões de prescrições de semaglutida foram emitidas nos Estados Unidos. No Brasil, o crescimento foi igualmente expressivo — Ozempic, Wegovy e Mounjaro tornaram-se palavras correntes em consultórios de endocrinologia, clínicas de emagrecimento e, cada vez mais, no mercado de compostos magistrais. A grande maioria dessas prescrições vai para adultos com sobrepeso, obesidade ou diabetes tipo 2. Uma parcela significativa dessas pessoas é composta por mulheres em idade reprodutiva.

Essa convergência cria um problema de saúde pública silencioso: o que acontece quando uma mulher engravida enquanto usa semaglutida, tirzepatida ou retatrutida? O que a ciência sabe — e o que ainda não sabe — sobre esses compostos durante a gestação? As bulas dizem "não usar na gravidez", mas as bulas não explicam o mecanismo, não quantificam o risco e não orientam o médico sobre o que fazer quando a situação já aconteceu.

Este artigo consolida os dados disponíveis até 2024 sobre GLP-1 agonistas, tirzepatida e retatrutida na gravidez. Não é um texto para substituir orientação médica — é para informar a conversa com o médico. Leia com atenção às seções de ação prática.

A Explosão do Uso de GLP-1 em Mulheres em Idade Reprodutiva

A aprovação do Ozempic (semaglutida 0,5–1mg) para diabetes tipo 2 em 2017 marcou o início de uma nova era. Em 2021, o Wegovy (semaglutida 2,4mg) foi aprovado especificamente para obesidade — a primeira droga com esse grau de eficácia em redução de peso em décadas. Em 2022, chegou o Mounjaro (tirzepatida), um agonista duplo GLP-1/GIP com resultados ainda superiores. No horizonte, a retatrutida — triple agonist GLP-1/GIP/Glucagon — promete superar todos eles.

Obesidade afeta desproporcionalmente mulheres em países de renda média, incluindo o Brasil. Segundo o IBGE, mais de 30% das mulheres brasileiras entre 20 e 49 anos têm obesidade ou sobrepeso grave. Diabetes tipo 2 também tem alta prevalência nessa faixa etária, especialmente em mulheres com síndrome dos ovários policísticos (SOP) — condição que em si mesma aumenta risco de infertilidade e que, ironicamente, pode ser tratada com melhora do controle glicêmico via GLP-1.

O resultado prático: centenas de milhares de mulheres brasileiras usam ou considerarão usar esses medicamentos em algum momento entre os 20 e 45 anos de idade. Algumas planejam gravidez e precisarão descontinuar. Outras engravidarão de forma não planejada — e essa é a situação de maior risco, porque a exposição ocorre nas primeiras semanas de gestação, período crítico de organogênese, antes mesmo de a mulher saber que está grávida.

Como os GLP-1 Agonistas Agem: Muito Além do Controle Glicêmico

Para entender por que esses medicamentos representam um risco potencial na gravidez, é necessário compreender que o receptor GLP-1 não existe apenas no pâncreas. A narrativa simplificada — "o GLP-1 estimula insulina e reduz glucagon" — cobre apenas uma fração da biologia desse sistema.

Distribuição do receptor GLP-1 no organismo

O receptor GLP-1 (GLP-1R) é expresso amplamente:^[1]

A presença do receptor GLP-1 na placenta e no tecido fetal não é um achado teórico — foi documentada em estudos de expressão gênica e imunohistoquímica. A placenta humana expressa GLP-1R principalmente nas células do sinciciotrofoblasto, as mesmas responsáveis pela troca de nutrientes entre mãe e feto.^[1]

O que isso significa clinicamente? Que quando uma gestante recebe semaglutida — ou qualquer agonista GLP-1 — a molécula não fica contida ao corpo materno. Ela pode afetar diretamente a função placentária e o desenvolvimento fetal via ativação do GLP-1R placentário/fetal. A magnitude desse efeito em humanos ainda é objeto de investigação, mas o mecanismo biológico para dano existe.

Tirzepatida: agonismo duplo GLP-1/GIP

A tirzepatida ativa adicionalmente o receptor GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide). O receptor GIPR também é expresso na placenta e no sistema nervoso central fetal em desenvolvimento.^[2] A co-ativação GLP-1R + GIPR placentária pode ter efeitos sinérgicos ainda menos previsíveis do que o agonismo isolado do GLP-1R.

Retatrutida: triple agonism com implicações amplificadas

A retatrutida acrescenta o receptor de glucagon (GlucagonR) ao perfil de ação. O GlucagonR é expresso no fígado fetal, no coração fetal e no sistema nervoso central fetal. O glucagon fetal desempenha papel no metabolismo da glicose neonatal — especialmente na mobilização de glicogênio hepático no período pós-parto imediato. A modulação desse sistema durante o desenvolvimento in utero é completamente inexplorada clinicamente.

O Que os Estudos em Animais Mostraram

Os estudos de toxicologia reprodutiva são exigidos pela FDA e EMA antes de qualquer aprovação. Para os GLP-1 agonistas, esses estudos foram conduzidos em ratos e coelhos — e os achados foram preocupantes o suficiente para justificar a contraindicação durante a gravidez nas bulas de todos os produtos desta classe.

Semaglutida — estudos de teratogenicidade

Os estudos de teratogenicidade com semaglutida em ratas grávidas, conduzidos pela Novo Nordisk e submetidos ao FDA como parte do dossiê de registro, revelaram:^[3]

• Redução do peso fetal em filhotes de ratas expostas a semaglutida durante a gestação, mesmo em doses inferiores à dose clínica máxima em termos de exposição sistêmica (AUC).
• Malformações esqueléticas — fusões e alterações em costelas e vértebras — observadas em filhotes de ratas expostas a doses supraterapêuticas.
• Aumento de perdas embrionárias precoces em grupo de dose mais alta.
• Redução do crescimento pós-natal em filhotes nascidos de mães expostas durante a gestação e lactação.

Importante: esses efeitos foram observados em doses supraterapêuticas (acima da exposição clínica máxima em humanos quando corrigida por peso corporal). Isso significa que o risco em humanos usando doses clínicas padrão pode ser menor — mas não que o risco seja zero. A extrapolação de toxicologia animal para humanos é imperfeita, mas é a única evidência disponível antes de dados clínicos robustos.

Tirzepatida — estudos em coelhos

A bula do Mounjaro (tirzepatida, Eli Lilly) detalha os estudos em animais com achados mais graves:^[2]

O achado de aumento de mortes fetais em coelhos a doses que se aproximam da exposição clínica em humanos é o dado mais preocupante. Coelhos são frequentemente melhor preditores de teratogenicidade humana do que ratos — a talidomida, por exemplo, causou malformações em coelhos mas não em ratos, e é teratogênica em humanos.

O Problema dos Dados Humanos

Todos os grandes ensaios clínicos de semaglutida, tirzepatida e retatrutida — STEP, SURMOUNT, fase 2 da retatrutida — excluíram gestantes. Isso é padrão ético em estudos com novas moléculas de risco teórico não quantificado. O resultado prático: chegamos à era de adoção em massa sem dados controlados de segurança gestacional.

Os dados disponíveis vêm de três fontes principais, todas com limitações significativas:

1. Registros de farmacovigilância (OTIS / MotherToBaby)

A Organização de Especialistas em Teratologia (OTIS), que opera o programa MotherToBaby nos EUA, iniciou um registro prospectivo de gestantes expostas a semaglutida.^[4] Esses registros coletam dados voluntários de mulheres que entraram em contato com o medicamento durante a gravidez — geralmente de forma não intencional, antes de descobrir a gestação.

O que o MotherToBaby observou até 2024 (dados preliminares):

• A maioria das exposições ocorreu no 1º trimestre, antes do diagnóstico de gravidez.
• Não foi observado aumento dramático de malformações maiores em comparação com a população controle — mas os números são pequenos e o seguimento ainda é curto.
• A maioria das mulheres no registro tinha obesidade ou diabetes tipo 2 — condições que, por si mesmas, aumentam riscos gestacionais, criando confundimento metodológico severo.
• Dados sobre desfechos fetais a longo prazo (desenvolvimento neurológico, metabólico) não estão disponíveis para a coorte exposta a GLP-1.

2. Relatos de caso e séries pequenas

A literatura médica conta com dezenas de relatos de caso de gestações com exposição a semaglutida — a maioria com desfechos favoráveis (bebê nascido saudável após suspensão precoce), alguns com complicações. O problema metodológico dos relatos de caso é que casos com desfecho favorável têm menos probabilidade de ser publicados do que casos adversos — o viés de publicação distorce a percepção de risco para qualquer direção.

3. Estudos de banco de dados administrativos

Um estudo dinamarquês publicado em 2023 utilizou registros nacionais de saúde para identificar gestantes com prescrições de semaglutida e comparar desfechos.^[5] Os resultados preliminares não mostraram aumento dramático de malformações maiores, mas o estudo tinha limitações importantes: pequeno número de expostas no 1º trimestre, impossibilidade de controlar adequadamente por dose, duração de exposição e comorbidades.

O confundidor intratável: obesidade e diabetes

Qualquer estudo observacional de GLP-1 na gravidez enfrenta um problema metodológico quase intratável: as mulheres que usam esses medicamentos têm, por definição, obesidade ou diabetes tipo 2 — condições que aumentam independentemente o risco de malformações, aborto espontâneo, pré-eclâmpsia, macrossomia, e complicações neonatais. Separar o efeito do medicamento do efeito da doença de base exige estudos de alta qualidade metodológica com controles rigorosos. Esses estudos não existem ainda.

Retatrutida Especificamente: O Que Sabemos (Pouco)

A retatrutida está em fase 3 de estudos clínicos em 2024. Não há prescrição aprovada em nenhum país — no Brasil, circula exclusivamente como composto magistral, fora do contexto regulatório de monitoramento de segurança. Isso torna a situação ainda mais delicada.

O triplo agonismo como amplificador de risco teórico

Como discutido na seção de mecanismo, a retatrutida ativa três receptores: GLP-1R, GIPR e GlucagonR. Dos três, o GlucagonR tem a distribuição mais ampla no tecido fetal e o menor histórico de segurança em contexto reprodutivo.

O GlucagonR fetal desempenha papel crítico no período pós-natal imediato: é a via principal de mobilização de glicogênio hepático no recém-nascido, que depende desse mecanismo para manter glicemia nas primeiras horas de vida até que a amamentação seja estabelecida. Modular esse sistema durante o desenvolvimento in utero — com uma molécula que nunca foi estudada em gestantes — é, do ponto de vista científico, um experimento não intencional com consequências desconhecidas.

Meia-vida e clearance

A meia-vida da retatrutida é de aproximadamente 6 dias — similar à semaglutida. Isso significa que após a última dose, a molécula permanece em concentrações detectáveis por 4–5 semanas. O washout para gravidez segura deve seguir a mesma lógica da semaglutida: mínimo de 2 meses após a última dose antes de tentar engravidar, por precaução.

Plano de Ação por Cenário

A informação sobre risco só é útil quando acompanhada de orientação prática. Esta seção descreve o que fazer em cada cenário clínico possível. Em todos os casos, a orientação médica individualizada é insubstituível — este guia orienta a conversa com o médico, não a substitui.

Cenário 1: "Estou usando GLP-1 e quero engravidar"

Este é o cenário de menor risco e maior janela de ação. O planejamento adequado permite suspensão controlada com washout suficiente.

Cenário 2: "Engravidei acidentalmente enquanto usava GLP-1"

Este é o cenário mais comum nos registros de farmacovigilância e o que causa maior ansiedade. A reação correta é estruturada, não é de pânico.

O que esperar: o obstetra provavelmente solicitará ultrassonografia morfológica do 1º trimestre (11–14 semanas), ecocardiografia fetal e ultrassonografia morfológica do 2º trimestre (20–22 semanas) com atenção especial. A maioria das gestações com exposição precoce e suspensão imediata tem bom desfecho — mas o monitoramento cuidadoso é mandatório.

Cenário 3: "Tenho diabetes tipo 2 e preciso de controle glicêmico durante a gravidez"

Esta é a situação de maior complexidade clínica. A pergunta implícita é: se não posso usar GLP-1, como controlo o diabetes? A resposta da medicina baseada em evidências é clara: insulina é o padrão-ouro para controle glicêmico na gravidez, com décadas de dados de segurança fetal.^[6]

A maioria das mulheres com diabetes tipo 2 que engravida precisará migrar para insulina — independentemente de estar ou não usando GLP-1. Essa transição deve ser planejada com o endocrinologista e o obstetra, idealmente antes da concepção.

Cenário 4: "Tenho obesidade severa — parar o GLP-1 me preocupa"

Esse cenário merece uma seção específica, abordada a seguir no contexto do dilema peso/benefício.

O Real Dilema: Obesidade na Gravidez Também Traz Riscos

Seria intelectualmente desonesto apresentar os riscos do GLP-1 na gravidez sem contextualizar os riscos da obesidade não tratada durante a gestação. Este é o dilema real que médicos e pacientes enfrentam — e ele merece tratamento honesto.

Riscos da obesidade materna na gravidez

Obesidade materna (IMC ≥ 30) está associada a riscos documentados para a mãe e o feto:^[7]

Esses dados mostram que a obesidade materna, em si, é um fator de risco gestacional significativo — não um estado neutro. A ideia de que "simplesmente parar o GLP-1" é a resposta sem risco ignora que a doença de base também tem custo.

Como equilibrar os dois lados?

A resposta honesta é: não existe equilíbrio perfeito, e não existe protocolo único. O que existe são princípios orientadores:

• Planejamento prospectivo é sempre superior à gestão reativa. Uma mulher que planeja a gravidez com 6 meses de antecedência, faz washout adequado, otimiza o controle metabólico pré-concepção e inicia o pré-natal com IMC mais próximo do ideal tem muito melhor prognóstico do que aquela que descobre a gravidez em uso ativo do medicamento.
• O GLP-1 não precisa ser usado durante a gravidez para oferecer benefício. A perda de peso obtida antes da gravidez reduz os riscos associados à obesidade durante a gestação — sem exposição fetal ao medicamento.
• A obesidade severa (IMC ≥ 40) durante a gravidez tem riscos maiores do que obesidade moderada. Para mulheres com IMC muito elevado, a conversa com o obstetra sobre estratégia de controle de peso pré-concepção é especialmente importante.
• Suspensão do GLP-1 não equivale a recuperação total de peso em curto prazo. A maioria das mulheres mantém parte da perda de peso por meses após a suspensão, especialmente com manutenção de hábitos alimentares adaptados.

O que as diretrizes dizem

O ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists) publica periodicamente boletins sobre obesidade e gravidez.^[7] As recomendações atuais incluem:

• Aconselhamento pré-concepcional para mulheres obesas que planejam engravidar, incluindo discussão sobre perda de peso antes da concepção.
• GLP-1 agonistas devem ser descontinuados antes da concepção — mas a diretriz reconhece que gravidez não planejada pode ocorrer.
• Para mulheres que engravidam em uso de GLP-1: suspensão imediata e encaminhamento para cuidado obstétrico especializado.
• O controle glicêmico durante a gravidez deve ser alcançado com insulina como primeira linha em diabéticas tipo 2.

Resumo visual: o que fazer conforme o momento